Картина «Три возраста жизни» художника Джорджоне, 1500-1510. Палаццо Питти, Флоренция. Фото: Public domain
Согласно недавнему исследованию, на шестом десятке лет человеческой жизни отключается молекулярный механизм, противостоящий возрастным изменениям. Можно ли — и нужно ли — включить его вновь?
Обычно жизнь человеческая проходит таким образом: живешь себе, живешь, и вдруг раз! — развелся, женился, купил мотоцикл. Midlife crisis, — говорят знающие люди. Это, конечно, ничего не объясняет, но тут и объяснять-то ничего не надо: просто вдруг понял человек, что жизнь катится к финалу, а он ничего в жизни не успел. Ну как ничего? Как минимум мотоцикл и вот эту брюнетку. А значит, хватит горбатиться на будущее, будем жить настоящим.
Чтобы подумать однажды такую банальную мысль, не нужно даже быть разумным существом. Любому биологическому объекту в какой-то момент полезно перестать работать на перспективу (поскольку его перспективы подошли к концу) и отдать все силы последнему рывку. А потому можно заподозрить, что эволюция выковала инструмент принятия подобного решения: некий генетический переключатель, который в один прекрасный день щелкает и запускает обратный отсчет, меняя всю стратегию выживания. Больше никаких инвестиций, тратим то, что есть.
Есть ли у человека такой механизм или нет? Это ужасно важный вопрос науки геронтологии, и на него есть два варианта ответа.
Первый вариант: механизма нет, а есть просто постепенная порча всего на свете со временем. Организм рождается, потом постепенно портится и умирает. Чтобы не умирал подольше, надо его беречь и своевременно проходить сервис.
Второй вариант: механизм есть. В человеке существует генетическая программа, которая в определенный момент запускает старость. Вообразим, что до поры до времени наше тело кое-как противостоит накоплению мелких дефектов, а потом, сверившись с календарем, говорит: «Все, такую рухлядь чинить себе дороже. Теперь пусть доживет, сколько получится, и кранты». Это и есть запуск процесса старения, принципиально отличный от простого накопления поломок: тут, как в жизни автовладельца, важен момент принятия решения, что тратиться на ремонт больше не следует.
В пользу второго варианта ответа говорит работа ученых из университета Майами, о которой пойдет речь.
Легенды острова Пасхи
Исследователи имели дело с нервной и мышечной тканью человека: выделяли из нее РНК (то, что считывается с генов, когда они работают) и смотрели, какие из них могут быть связаны с процессами старения.
Тут необходимо небольшое отступление — этак на полвека назад, и это будет самая сложная часть нашей статьи, которую можно пропустить. В конце 1960-х на далекий остров Пасхи отправилась экспедиция, участники которой намеревались открыть новые природные биологически активные вещества. Одно из таких веществ, выделенных из бактерий стрептомицетов, назвали «рапамицин» — в честь туземного названия острова Рапануи.
Рапамицин обладал противогрибковым действием, поскольку останавливал деление клеток гриба. В этом не было бы большой сенсации, если бы позже не выяснилось, что этот рапамицин способен делать и многое другое. Например, очень похожим образом блокировать деление человеческих Т-лимфоцитов, останавливая тем самым иммунную реакцию. Это уже было что-то: вещество можно было применять как иммуносупрессор после пересадки органов. А дальше пошло по нарастающей: рапамицин, похоже, влиял и на то, и на это, так что им заинтересовались клеточные биологи самых разных направлений.
Выяснилось, что рапамицин действует так: он подавляет активность некоего белка, который так и назвали, mechanistic target of rapamycin, или mTOR. Белок оказался «киназой» — так называют белки, которые умеют привешивать фосфат к другим белкам и таким образом регулируют их активность. Разные киназы в клетках отвечают за самые различные регуляторные цепи, причем нередко одна киназа фосфорилирует другую, та — еще одну, и так далее, а на выходе мы имеем ответ организма на тот или иной вызов времени. Так вот, киназа mTOR ярко выделяется в этой толпе: если ее активность в клетках каким-то способом понизить, у разных организмов — к примеру, червей и плодовых мушек — увеличивается продолжительность жизни. А у мышей жизнь можно продлить непосредственно рапамицином.
Что мы привязались к этому рапамицину и киназе mTOR? Очень просто: если какие-то вещества влияют на клеточные сигнальные пути, в которых участвует mTOR, они могут иметь отношение к механизмам старения. Есть и другие вещества, замеченные в том, что могут влиять на продолжительность жизни у каких-нибудь червей или мух. Если мы добавим их к человеческим клеткам и посмотрим на результат, этот результат может подсказать нам, что именно в клетках имеет отношение к старению. Например, если некий ген в ответ на эти вещества начинает работать сильнее или слабее, это явный намек, что он может быть как-то вовлечен в эту захватывающую историю, призванную объяснить загадку человеческой конечности.
Теперь самое сложное позади, дальше все будет понятнее.
Переломный рубеж
Итак, наши исследователи — с помощью самых современных методов биоинформатики — следили за судьбой всех РНК, которые синтезируются в клетках. Среди этого богатства особняком стояла группа, включавшая примерно 800 разных молекул — как их называют молекулярные биологи, «транскриптов». Их количество зависело от возраста ткани — некоторых становилось меньше, других, наоборот, больше. Все это складывалось, по выражению авторов, в «линейную возрастную сигнатуру». Однако продолжалось вышеописанное поведение не вечно: на шестом десятке «сигнатура» давала сбой.
Далее: «сигнатура» транскриптов откликалась на те самые вещества, о которых шла речь в предыдущем разделе (те, что влияют на продолжительность жизни у простых модельных организмов и, в частности, влияют на активность mTOR). Ингибиторы киназы действовали в ту же сторону, что и «возрастная подпись», а активаторы — в противоположную. Отсюда следует интересный вывод: активность целого букета человеческих генов регулируется «в сторону долголетия» — клетка активно занята тем, чтобы прожить подольше.
Да только вот беда: эта закономерность прослеживается только до шестого десятка лет. А потом — все. Клетка (в данном случае миоцит), кажется, теряет всякий интерес к отсрочке грядущей старости. Какое новое увлечение приходит на смену ЗОЖ? Желтый «порше»? Это науке пока неизвестно.
Впрочем, неизвестно ей в этой истории и многое другое — собственно, почти все. Что это за 800 транскриптов, чем они заняты? У человека, как известно, пара десятков тысяч генов, однако под «генами» тут подразумеваются кусочки генома, кодирующие белки. Тем временем в геноме есть огромное число разных штук, с которых тоже считывается РНК, однако она ничего не кодирует, а что она делает, пока толком не ясно. Примерно половина транскриптов, участвующих в «возрастной подписи», относятся как раз к этой загадочной группе «длинных некодирующих РНК».
Как бы то ни было, из всех этих фактов вырисовывается вполне содержательная гипотеза. В клетках действует механизм, защищающий их от возрастных изменений. Однако действует он не всю жизнь: по какой-то причине при приближении 60-летнего юбилея механизм выключается. Линейный тренд дает сбой. «Молекулярные пути, связанные с долголетием у людей, подвержены выключению в середине жизни» — так примерно переводится на русский язык заголовок статьи, и именно эту мысль хотели донести до нас исследователи.
И что теперь делать?
Теперь вопрос: как нам теперь с этим знанием жить? То есть не персонально нам с вами — нам-то остается только кручиниться, — а ученым-геронтологам. Есть два пути, выбор между которыми зависит от того, почему вдруг на шестом десятке у нас отключается такой прекрасный и полезный механизм долгой жизни.
Возможно, просто потому, что он больше не эффективен. Даже самые дорогие вашему сердцу дедушкины «жигули» нельзя чинить бесконечно — рано или поздно это будут просто выброшенные деньги, и лучше завести себе какое-то другое хобби.
Но, возможно, все по-другому, и отключение механизма долголетия — возникший на кривых путях эволюции гаджет, который позволяет не тратить ресурсы на продление старости, а пустить их напоследок на что-то более полезное (с точки зрения эволюции). Такой вариант нас не устраивает: с нашей точки зрения, ничего более полезного, чем продолжать нашу грешную жизнь, не может быть в принципе, даже если наши наследники имеют на этот счет другое мнение. В этом случае можно попробовать вот что: как-то повлиять на означенный механизм, чтобы он подольше не выключался. Наборчик транскриптов, охарактеризованный исследователями из Майами, — это уже кое-что, с чего можно начать, да и набор лекарственных веществ, на которые они реагируют, — тоже неплохой задел.
В заключение нам остается пожелать всем читателям долгих лет активной жизни, а ученым — распутать в один прекрасный день всю эту захватывающую историю. Это, наверное, жутко увлекательно. Раскроешь такую тайну — и умереть не жалко.
Алексей Алексенко
