Превентивное лечение болезни Паркинсона, похоже, становится возможным. Ученые Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН предложили вводить больным на самых ранних стадиях заболевания белок теплового шока GRP78 через нос. Технологию проверили на крысах с развивающимся паркинсонизмом, и она дала удивительный результат: у всех грызунов дегенерация нейронов была остановлена. Работа опубликована в журнале «International Journal of Molecular Sciences». Мы побеседовали о ней с авторами, заведующей лабораторией сравнительной термофизиологии ИЭФБ РАН Ириной Екимовой, и соавтором, аспирантом Марией Пази.
Справка «МК». Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое диагностируется на основе появления характерных моторных симптомов (включая тремор конечностей). Однако до появления симптомов проходит 20-30 лет скрытого патологического процесса. К этому моменту большая часть нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, уже, как правило, погибает, и излечение на этой стадии невозможно.
Лекарственных средств, которые могли бы остановить прогрессирование болезни Паркинсона, на настоящий момент не существует. Все лекарства, которые сейчас получают пациенты, устраняют симптомы заболевания, но не устраняют причину – гибель нейронов, производящих дофамин. В институте впервые предложили способ устранения причин нейродегенерации, то есть лекарство, способное защитить сами нейроны! Ученые впервые показали, что рекомбинантный белок GRP78 человека, введенный интраназально (через нос) лабораторным крысам с доклинической стадией болезни Паркинсона, проникает в мозг, поглощается нейронами и останавливает их дегенерацию.
Первый вопрос, который возникает в данном случае: как же узнать, что у человека начался скрытый процесс болезни Паркинсона? Увы, поиск ранних признаков заболевания еще не завершен. Об отдельных «находках», претендующих на статус первичных маркеров, — чуть позже.
По данным Минобрнауки России, работа ученых из питерского ИЭФБ РАН посвящена терапевтической стратегии. Речь идет о применении белка теплового шока GRP78 человека. Во-первых, этот белок выполняет в нашем организме несколько ролей: как шаперон (класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной структуры белков), он может найти белковые молекулы, которые сложены неправильно, и либо «пересложить» их, либо направить их на уничтожение. Во-вторых, GRP78 управляет каскадом клеточных реакций на стресс, которые могут как способствовать выживанию нейрона, так и, напротив, привести к гибели.
Защитные функции белка GRP78 были известны и раньше. Ученые давно поняли, что он может «разбираться» с поломанными белками. В случае с болезнью Паркинсона — с поломанным белком альфа-синуклеина, который токсичен для нейронов головного мозга. Было показано, что GRP78 может с ним связываться, а значит, и влиять на альфа-синуклеиновую патологию.
– Для того чтобы посмотреть, как он будет воздействовать на зарождающуюся болезнь, мы использовали созданную в лаборатории модель болезни Паркинсона на крысах, – рассказывает Мария Пази. – Для этого мы с определенными промежутками времени (чтобы имитировать постепенное развитие заболевания) вводили крысам токсин в черную субстанцию (наиболее уязвимая структура мозга для БП). Соединение блокирует удаление из клетки поврежденных белков, в том числе и аномального синуклеина, из-за которого погибают нейроны при болезни Паркинсона. Поэтому в модели мы фиксировали постепенное накапливание поломанного альфа-синуклеина, дегенерацию нейронов, воспаление в головном мозге и другие признаки болезни. После введения токсина мы давали модельным крысам белок GRP78 и получили в итоге очень обнадеживающий результат: он буквально остановил у них развитие болезни.
– Вы говорите, что остановили дальнейшее развитие болезни, но надолго ли?
– Если мы «поймали» заболевание на ранней стадии и начали лечение с помощью GRP78, то мы остановим прогрессирование заболевания: у пациента перестанут гибнуть нейроны и ухудшаться симптомы. Но так как болезнь Паркинсона — хроническое заболевание, то и лечение должно быть регулярным.
Если удастся создать лекарство на основе GRP78 для людей, оно по регулярности приема будет напоминать любые другие лекарства от хронических болезней. Скажем, от повышенного давления таблетки принимают 1-2 раза в день. В случае с болезнью Паркинсона GRP78 придется капать в нос с некоторой регулярностью.
Но, разумеется, пока еще остается задача научиться «ловить» заболевание вовремя.
– Почему, если о способности белка GRP78 бороться с «поломками» было известно раньше, никто не получил такого яркого результата раньше? Ведь получается, что решение лежало на поверхности.
– Данные, показанные в статье, — результат нескольких лет работы сотрудников нашей лаборатории. В предшествующих исследованиях нам также помогали коллеги из института экспериментальной медицины, лаборатории защитных механизмов клетки института цитологии, Тихоокеанского института биоорганической химии – рассказывает Ирина Екимова. – Сначала мы создали убедительную модель болезни Паркинсона: результат был опубликован в международной монографии по животным моделям болезни. Затем исследовали молекулы-кандидаты для разработки терапии. Хорошие результаты продемонстрировал другой шаперон, Hsp70 и его активатор U133. Затем исследовали белок из этого же семейства — GRP78. В работе мы смогли впервые смогли объединить разрозненные результаты о возможностях этого белка: кто-то показывал его способность ослаблять белковую патологию, кто-то — его влияние на стресс, совсем недавно, в 2023 году, показан его противовоспалительный эффект. А мы первые собрали все эти эффекты вместе в одной модели.
Кроме того, мы первые показали, что можно вводить GRP78 интраназально. Этот способ доставки стал исследоваться совсем недавно. А ведь ученые ломали голову, как бы доставить лекарство в головной мозг локально, не инвазивно, обойдя при этом гематоэнцефалический барьер (между кровью и мозгом), который не всегда позволяет ввести лекарство, предназначенное для мозга, перорально или внутривенно.
Так что секрет успеха — последовательная работа, возможность широко взглянуть на проблему и, конечно, кооперация разных институтов.
Как узнать, что у человека начался скрытый процесс болезни Паркинсона.
Источников развития паркинсонизма несколько. По словам директора Института мозга и заместителя директора по научной работе Научного центра неврологии Сергея Иллариошкина, это генетическая предрасположенность (в 10 раз увеличивающая риск появления патологических процессов), неблагоприятная экология, различные токсины, травмы (особенно черепно-мозговые) и нервные стрессы.
Провериться необходимо, если на фоне потенциальной наследственности у человека наблюдаются те или иные микросимптомы двигательного неблагополучия — тремор пальцев рук, подергивания век (тики, блефароспазм), повышенная утомляемость. Сами по себе эти симптомы не опасны — например, «дерганье» рук или век может возникать просто от волнения. Побеспокоиться стоит в том случае, если проблемы становятся постоянными и неуклонно нарастают. Известно, что одним из ранних признаков паркинсонизма является и нарушение функции равновесия.
Наталья Веденеева
