Какие самые современные методы борьбы с раком предлагает наука? Судя по докладам на ведущих международных форумах, это иммунотерапия, таргетная терапия и появление первых биоаналогов. Причем если первые два направления ученые называют прорывными и революционными, то появление биоаналогов, или биосимиляров, встретили неоднозначно.
Для России эта проблема особенно актуальна: с этого года отечественные производители начали выпуск аналогов сложнейших зарубежных лекарств, которые в процессе производства могут измениться настолько, что утратят первоначальные свойства и приобретут новые, доселе неизвестные. Скоро тяжелобольным пациентам предстоит почувствовать это на себе.
Ставка на иммунитет
На недавно прошедшем ежегодном Европейском онкологическом конгрессе ESMO-2014, который собрал почти 20 тысяч участников со всего мира, говорили об основных направлениях в области лечения рака. Последним революционным прорывом в терапии онкологии было названо появление первых иммунопрепаратов.
...Теорию о том, что если «разбудить» иммунную систему, она сама справится с болезнью, ученые выдвинули еще в 1990-х годах. Но конкретные решения в этой области появились совсем недавно.
Для описания сути иммунотерапии доктор Дан Чен, глава подразделения крупной биофармкомпании, срежиссировал забавный мультик, который продемонстрировал на конгрессе. Сюжет прост: через рамку металлоискателя (она же — иммунная защита организма) проходят разные мультяшные персонажи (клетки). Лохматых вирусов и бактерий рамка не пропускает. А вот героев в черных плащах (они же — раковые клетки) металлоискатель... не распознает. Почему? Как и все зловредные персонажи, они хитрят: надевают специальные шапочки-невидимки.
Буквально недавно (после десятилетних исследований!) ученые разгадали, что это за «шапочки». Это — особые рецепторы, которые делают канцерогенные клетки «невидимыми» для иммунной системы — PDL-1 и PD1. Теперь ученые заняты созданием ингибиторов этих рецепторов, то есть веществ, способных их подавить. Эти ингибиторы помогут иммунной системе «видеть» раковые клетки и бороться с ними самостоятельно. Принцип действия новых лекарств отличен от всего, что было ранее: их цель — не убить раковые клетки, а перезагрузить иммунную систему и помочь организму справиться с проблемой самостоятельно.
Пока в мире зарегистрирован лишь один иммунопрепарат (от меланомы), однако ведутся десятки исследований в области лечения разных видов онкологии (рака кишечника, почек, простаты, головы и шеи и пр.). Большинство из этих разработок находятся на стадии поздних клинических исследований — то есть они вот-вот появятся в Европе. Некоторые исследования параллельно ведутся и в России.
Конечно, новые лекарства еще рано называть панацеей: и они не всегда эффективны, и у них немало побочных эффектов — и все же именно с ними доктор Чен связывает надежды на будущее. «Я верю, что именно иммунотерапия поможет нам победить рак», — заявил профессор.
Бьем по мишеням
«Мы взяли курс на прицельное лечение рака», — не раз звучало в ходе конгресса из уст светил мировой медицины. Подразумевался еще один вид терапии, который появился в мире около 20 лет назад и произвел настоящую революцию в области лечения онкозаболеваний. Это так называемые таргетные биопрепараты на основе моноклональных антител. Они точечно воздействуют на опухоль и в отличие от химиопрепаратов не снижают иммунитет.
Уже зарегистрированы десятки моноклональных антител, способных атаковать разновидности онкозаболеваний, вызванных теми или иными генетическими мутациями. Например, первое в мире антитело трастузумаб было разработано для лечения рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, что встречается примерно у трети пациентов с диагнозом рак молочной железы. В итоге сегодня средняя выживаемость пациентов с раком груди выросла до 10 лет. С появлением таргетной терапии многие виды рака стали считать практически излечимыми.
Семейство новых лекарств постоянно растет. Сегодня уже каждый второй препарат, проходящий клинические исследования в мире, относится к классу биопрепаратов. Надо отметить, что это очень сложные лекарства, которые производятся из живых организмов (бактерий, клеток) и не могут быть синтезированы химически. Разница между, скажем, аспирином и каким-нибудь моноклональным антителом примерно такая же, как между велосипедом и реактивным самолетом — как по строению, так и по цене. Биопрепараты в среднем в 22 раза дороже, чем химиотерапия. Например, сегодня таргетная терапия рака молочной железы обходится в 37 тысяч долларов в год. По данным швейцарского профессора из Университета Базеля Томаса Зукса, 26 биопрепаратов съедают 43% бюджета на лекарства в Швейцарии.
Поэтому появления «копий» таких лекарств (для них придуман специальный термин — «биоаналоги», или «биосимиляры») врачи ждали с особым нетерпением. Предполагалось, что «тиражирование» приведет к существенному (процентов на 25) снижению цен на биопрепараты. По подсчетам Томаса Зукса, к 2020 году экономия в результате появления биосимиляров должна составить минимум 11 млрд евро только в 8 странах ЕС.
Однако жизнь показывает, что радоваться пока рано. И это стало еще одной ключевой темой конгресса ESMO в Мадриде.
Палка о двух концах
Уже в следующем году большинство биопрепаратов, формирующих рынок, потеряют патентную защиту. Это значит, что биоаналоги начнут появляться как грибы после дождя. Чем это обернется для пациентов?
Чтобы представить, насколько сложна структура биопрепаратов, профессор Марк Тилл из Франкфуртского госпиталя приводит несколько цифр. Молекула аспирина состоит из 180 отделов, инсулина — из 5808, а моноклональное антитело — из 150 тысяч и выше. Биопрепараты — это смеси множества белков, которые отличаются и периодом полураспада, и иммуногенностью.
Скопировать биопрепарат вплоть до мельчайшей последовательности аминокислот невозможно в принципе. «В любом случае биоаналог будет чем-то отличаться от оригинала. И главная цель — добиться максимальной схожести», — отмечает глава Европейского медицинского агентства (ЕМС — органа, который регистрирует лекарства в ЕС) профессор Бруно Фламион. «Это будет новая версия инновационного биопрепарата; эквивалент, не полностью эквивалентный. Со сходными, но не аналогичными свойствами, эффективностью и безопасностью», — уточняет ведущий научный сотрудник отделения изучения новых противоопухолевых лекарств ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина Елена Артамонова.
Это значит, что любое «слабое звено» может неузнаваемо изменить не только структуру лекарства, но и его свойства: снизить его эффективность, «наградить» его новыми тяжелыми побочными эффектами, изменить профиль его токсичности, добавить ему новые неожиданные свойства.
Биологические препараты, как производные живых систем и клеток, обладают высокой чувствительностью и при производстве. Например, одной крупной биофармкомпании потребовался целый год, чтобы перевести собственное производство биопрепарата с небольшого завода на большой. Казалось бы, у них для этого есть все: ученые, технологии, патент... Но чтобы выйти на то же качество, потребовалась масса усилий и вложений. «Даже если компания продает свой патент на биопрепарат, нужно несколько лет, чтобы точно воспроизвести это лекарство в новых условиях», — говорят ученые.
Но насколько серьезны опасения ученых? Профессор Артамонова приводит пример: «Еще в 1983 году был изолирован и клонирован ген эритропоэтина человека — в нем 165 аминокислот в определенной последовательности. Произвести его достаточно легко. Его биосимиляры выпустили в Индии, Азии и Южной Америке. Из 14 лишь 3 более-менее соответствуют оригинальному препарату. Остальные — нет», — рассказывает профессор Артамонова. Похожая история и с препаратом для лечения заболеваний крови филграстимом: у оригинального средства уже 15 биоаналогов производства третьих стран. Лишь по двум известно о проведении клинических исследований и публикациях в научной прессе. О большинстве клиницисты не знают ничего. Не только о том, эффективны ли они, но и о том, безопасны ли...
Поэтому многие эксперты говорили на конгрессе, что биоаналоги должны подтверждать свою эффективность и безопасность так же, как и оригиналы. И в некоторых странах это закон. «По требованиям ЕМС биосимиляры должны проходить даже более жесткие клинические исследования, чем оригинальные биопрепараты. И к их применению в медицинской практике требования должны быть тоже более жесткими. Невозможно гарантировать, что оригинальные моноклональные антитела и биоаналоги могут быть взаимозаменяемыми. Они сходны, но не идентичны, и решение по их назначению должен принимать квалифицированный врач», — отмечает профессор Бруно Фламион.
Но... Профессор Фламион отмечает, что если следовать всем нормативным требованиям, производство биоподобных препаратов становится экономически невыгодным. «Если производить биоаналог качественно, он вряд ли будет стоить дешевле оригинала», — признаются ученые.
Получается палка о двух концах: снижать требования рискованно для здоровья и жизни пациентов. А если их не снижать, о существенном снижении цен на биоаналоги нечего даже мечтать.
Россия — вперед?
В странах ЕС и США эта проблема пока не решена. О том, насколько серьезно к ней относятся, говорит то, что ни в Евросоюзе, ни в США пока не зарегистрировано ни одного (!) биоаналога. Многие вещества бракуют еще на стадии клинических исследований.
Зато массовыми производителями биосимиляров уже стали Индия и Китай. Недавно к ним присоединилась и Россия. У нас одобрили к применению несколько биоаналогов производства третьих стран. И несколько российских, которые прошли сокращенные клинические исследования.
Например, у нас уже появился отечественный вариант моноклонального антитела ритуксимаба, которое уже многие годы применяется для лечения ревматических заболеваний, а также злокачественных заболеваний крови. «Оригинальный препарат мы знаем уже 15 лет и к появлению биоаналога относимся настороженно», — признается член-корреспондент РАМН, завкафедрой онкологии РМАПО Ирина Поддубная. Стоит «копия» на 15% дешевле, а это значит, что именно у нее есть все шансы быть закупленной для лечения пациентов по государственной программе «Семь нозологий». И скорее всего так и произойдет — государство закупает лекарства на основании закона, определяющего, что ключевым параметром в тендере должна быть цена, а отнюдь не качество или безопасность.
«Готовы ли врачи отдать предпочтение более низким ценам, не будучи уверены в эффективности препаратов?» — задает риторический вопрос профессор Фламион. Врачи-то, может, и не готовы. А вот государство...
Тем временем пока в России законодательно не установлено, как проводить исследования биоаналогов (поправки в закон о лекарствах уже два года на стадии обсуждения). И пока их регистрируют по упрощенной системе, как дженерики (копии простых химических лекарств). Это быстро, не затратно и не хлопотно. «ЕМА требует в течение 6–12 месяцев оценивать иммуногенность биоаналогов, что крайне важно для определения их безопасности. Может получиться так, что оригинальный препарат не вызывает у пациента анафилаксической реакции (скоротечный отек легких, чаще всего заканчивающийся смертью. — «МК»), а аналог вызовет», — говорит Ирина Артамонова. И если российский пациент несколько месяцев или лет жил на оригинальном лекарстве, а его решили перевести на аналог, чем это кончится, пока сказать не может никто... А с учетом того, что наши врачи должны назначать лекарства по МНН (то есть не по торговым названиям, а по формулам), такое будет случаться постоянно. Профессор Фламион считает, что биопрепараты и биоаналоги врачи должны назначать только по торговым наименованиям. Российский онколог Артамонова согласна с коллегой: «Автоматически взаимозаменять оригиналы аналогами нельзя».
Еще одна серьезная проблема — сегодня многие биопрепараты зарегистрированы для лечения нескольких онкологических патологий. Например, трастузимаб недавно был одобрен и для лечения метастатического рака желудка — этому предшествовали годы клинических исследований. У нас вот-вот выйдет отечественный биоаналог препарата — сразу и для лечения РМЖ, и для рака желудка... Без дополнительных исследований. Российские онкологи считают такую практику неправильной.
— Чтобы новый препарат вышел на рынок, врач должен ему доверять. Мы лечим людей, и права на ошибку у нас нет, — говорит Ирина Поддубная.
Однако в государстве к этому вопросу относятся гораздо практичнее: нам нужно экономить деньги, нам нужно поддерживать российского производителя. Пациенты в списке приоритетов, увы, стоят на одном из последних мест
